临床补液：理解液体输注的容积动力学

理解液体输注的容积动力学

简介

      可以通过容积动力学研究输液中水容积的分布和消除动力学。该方法是对药物药代动力学的修改，它使用血液血红蛋白和尿液排泄的重复测量作为（通常）具有可扩展壁的两室模型中的输入变量。研究结果表明，晶体液有一个分布阶段，只要输注持续，这些液体的血浆容积就会扩张，达到输注容积的 50-60%，而在输注后 30 分钟内，这一比例会减少到 15-20%。输液结束。少量晶体几乎不分布到间质，而快速输注往往会引起水肿。由于血管舒张导致动脉压降低，全身麻醉期间液体消除非常缓慢，而出血对消除的影响较小。生理盐水的半衰期是林格溶液的两倍。有意识的男性消除比有意识的女性慢，高红细胞和血小板计数会阻碍分布和再分布。儿童的周转速度比成人快。葡萄糖溶液和林格氏溶液的血浆容积扩张相似，但葡萄糖的扩张持续时间更短。输注前和输注期间的浓缩尿液会减慢晶体液的消除。胶体液没有分布阶段，血管内持久性半衰期为 2-3 小时，并且 - 至少对于羟乙基淀粉而言 - 能够降低随后注入的晶体液的影响。由于内皮糖萼层的降解而加速分布尚未得到验证.

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稀释概念

       药代动力学使用药物血浆浓度的重复测量与动力学模型的数学拟合，该动力学模型旨在合理地对应于身体生理学。输液缺乏易于理解的浓度概念，因为几乎所有输液都由水组成。血浆含有 80% 的水，其余几乎完全是血红蛋白 (Hb)。因此，在基线（图 1A）以及输液期间（图 1B），血水和血 Hb 浓度之间存在很强的负相关。Hb 分子具有缓慢的代谢周转并且不会发生毛细血管渗漏，这使其成为水容积动力学的合适指标。在容积动力学分析中使用 Hb 的稀释度作为输入变量，可以得到有关注入水容积动力学的信息。相比之下，循环血液的容积无关紧要。 

图1 血水与血红蛋白浓度的反比关系。

A. 休息。来自 12 名健康志愿者用餐前后的数据 2 以及 18 名肾功能衰竭患者血液透析前后的数据。

B. 在输液过程中。在 1992 年进行的两次输注实验过程中进行的采样，当时分别在 15 分钟内输注了 1 升和 1.5 升林格醋酸盐。这些是第一个通过容积动力学分析的案例。

C. 当今最常用于容积动力学研究的微常数模型。

动力学模型

       容积动力学检测一个“墙”，将与输注部位（静脉血）快速平衡的水容积和平衡发生更慢的更远的水容积分开。为此目的，血液 Hb 浓度和尿排泄的连续测量被用作（通常）由两个容积隔室组成的动力学模型中的输入变量。已使用间隙模型和微常数模型（图 1C）。在这两种模型中，液体被注入中心容积 (Vc) 并分布和重新分布到外周容积 (Vt)。消除从中心容积发生。传统药代动力学与容积动力学的主要区别在于 Vc 和 Vt 可以扩张。事实上，它们的扩张发挥了该疗法最重要的临床效果。清除模型的研究结果是 10 年前总结的。因此，本次综述的重点是使用微常数模型产生的结果。

生理相关

      对药代动力学分析的生理解释经常被认为不太准确，但容积动力学无疑会诱使读者从生理学术语中进行解释。Vc 的大小通常非常接近血浆容积，如人体测量学测量所示，而人体测量学测量又基于放射性示踪剂测量。速率常数 k12 乘以 Vc 在任何时候的扩张，可以解释为代表水的毛细血管泄漏。速率常数 k21 表示重新分布，实际上产生的流量值与胸导管中淋巴流量的直接测量值非常吻合（图 2）。除了尿液排泄外，第二个消除功能通常在统计上是合理的，这代表了在实验期间不返回循环的过滤液体。此流程使用的符号是 kb。

图 2 当体重 20 kg 的受试者在 8 分钟内输注 8 mL/kg 等渗晶体液时，输注液体重新分布的计算机模拟，以 k21 和 (vt –Vt) 的乘积给出。使用了来自成人的两项研究的动力学数据。虚线表示在狗体内输注相同数量的液体时直接测量胸导管中的淋巴流量。在狗体内的流量减少得更快可能是由于与体型较大的人类相比，小型犬的体液周转速度更快。

群体动力学分析

     现代形式的药代动力学意味着一系列实验不是一个一个分析，而是一次运行。首先获得该组的基本（固定）参数的平均值，然后搜索可以在数学上影响这些估计的个体特定因素。此过程允许更精确地预测输入参数。药物研究中最常研究的协变量是年龄、性别和体重。在麻醉中，动脉压也是一个重要的协变量。 

报告结果

      容积动力学分析的结果可以用几种方式来说明。最佳参数估计值可以与其置信区间一起报告，使读者能够比较研究之间的结果（表 1）。然而，固定参数和协变量的综合效应对于读者来说可能难以解释。一个好的选择是通过比较相关情况（通过绘制参数估计值或通过模拟输注）以图形方式说明输出。

个体 (ind) k10 具有以下形式：k10 ind = 2.67 [(MAP ind / 总体平均 MAP)^3.85 ]CI = 置信区间，CV = 受试者间变异系数。

       图3说明了第一种方法，即绘制参数估计值。方框图显示了对轻度至中度妊娠中毒症妇女8次输注晶体液的群体动力学分析中的参数估计；它们的数值与8个孕周匹配的正常妊娠对照组的数值进行了比较。中毒与稍快的消除（较高的 k10）和大大延迟的再分布（低 k21）相关，这两者都会减少血浆体积（较小的 Vc）。

图 3 箱线图显示了在正常妊娠和轻度/中度妊娠中毒时控制输注的醋酸林格氏液分布的三个动力学参数的分布。所有三个参数至少有显着差异 P < 0.05。

       这种参数估计的组合与中毒中血容量不足和外周水肿的临床发现非常吻合。它还为计算机模拟实际未执行的不同输液结果提供了途径。图 4 给出了此类模拟的示例，其中说明了平均动脉压和年龄对 78 人晶体液动力学的影响，其中一些人处于全身麻醉状态。

图 4 在清醒和麻醉的两性成人中，在 45 分钟内输注 1.5 L 林格乳酸时的容积扩张。A. 中央体液空间（血浆）和 B. 外周空间（间质）取决于两个不同的平均动脉压，但在受试者中年龄相同。C 和 D. MAP相同，但受试者年龄不同。

晶体液

      大约 60 项已发表的研究报告了容积动力学分析。以下是对等渗晶体液最重要结果的总结。

分布量。 在 30 分钟内输注 10-25 mL/kg晶体可扩大整个血浆容积，但仅扩大间质液空间的 2/3。因此，间质的扩张部分是血浆体积的两倍。该比率由具有接近 2 的值的比率 k12/k21 证明（表 1）。相比之下，没有显著体积的示踪分子在整个间质液空间内保持平衡。

分发阶段。分布半衰期约为 8 分钟，这意味着分布需要 30 分钟才能完成。只要持续输注，临床医生就会利用血浆容量扩张的“浪潮”，使晶体液成为比通常认为的更好的急性容量扩张剂（图 5）。短时间输注的分布阶段更为明显，这意味着在不受控制的出血情况下，快速输注可能会导致再出血。

图 5 以不同速率注入 1.5 L 晶体液时中央体液空间（血浆）的体积膨胀。

A. 根据 10 名有意识的男性在不同场合接受醋酸盐或乳酸林格氏液和等渗盐水的 30 次实验的平均动力学数据绘制。

B. 根据 25 名在全身麻醉下接受子宫切除术的女性的动力学数据绘制。

小容积。对有意识的人进行少量输注，例如 2-5 mL/kg 超过 15-30 分钟，会迅速排泄并且几乎没有分布。因此，它们是有效的血浆扩容剂（图 6）。原因可能是增加的过滤压力不足以使凝胶状间隙基质膨胀。

图 6 以两种不同速率注入醋酸林格氏液后，位于中央（血浆）和外周（间质）液体空间的液体容积。高速率输注外周蓄积更深。基于有意识志愿者的数据的模拟。

快速输液。高速输注（> 40–50 mL/min）与较慢的再分布相关（较低的 k21）；因此，它们具有引起组织水肿的固有倾向。原因可能是淋巴流量不足以完全补偿毛细血管液的过滤。

麻醉期间消除缓慢。 在清醒的志愿者中，晶体液的半衰期在 20 到 50 分钟之间，男性通常更长。根据尿液流速，全身麻醉期间的消除时间大约长 10 倍。主要原因似乎是降低平均动脉压。用去氧肾上腺素刺激 α-1-受体，用艾司洛尔阻断 β-1-受体，可使手术过程中的尿排泄增加三倍，但仍远不如在有意识状态下消除有效。患者在术后环境中处理输液的能力似乎要好得多。

麻醉开始时分布缓慢。在硬膜外麻醉、脊髓麻醉和全身麻醉的诱导过程中输注液体会导致过度的血液稀释，这与伴随的动脉压降低密切相关。相比之下，无低血压的脊髓麻醉诱导显示出正常的分布曲线。Vc 之间的液体转移当平均动脉压低于基线 20 mmHg 时，Vt 甚至会停止。降低的动脉压可能会降低毛细血管液体的过滤，直到建立新的 Starling 平衡。

出血。失血至近乎昏厥状态后，输液的消除率降低 50%，而分布功能仅受到轻微影响。出血不会导致输液过多的血管内潴留，这意味着存在反跳性低血容量的风险。低血压性出血的容积动力学尚不清楚，但尚未发表的猪实验表明那里也会发生反跳性低血容量。因此，身体对出血中输注液体的处理与血管舒张引起的低血容量的处理有很大不同。血管扩张的效果似乎掩盖了出血对液体动力学的影响。

生理盐水。 乳酸和醋酸林格之间的动力学没有差异，但 0.9% 生理盐水的半衰期几乎是林格的两倍。因此，0.9%生理 盐水的血浆容积扩张效果（+10%）比林格氏稍强。然而，尿排泄率的差异仅在输注前尿液浓缩的受试者中很明显；这是肾液潴留的迹象。

年龄。就在麻醉诱导前，体重 15 公斤的儿童每公斤体重的乳酸林格氏液的消除率是成人的数倍。一般来说，晶体液的消除随着年龄的增长而减慢（图 4）， 但在比较 65 岁以下或以上的患者时，在硬膜外麻醉或全身麻醉诱导期间没有发现动力学差异。

性别。以mL/kg输注液体时，男性的血浆扩容效果略大于女性；这是由于排泄速度较慢（半衰期为 38 对 24 分钟）。由于女性在基线时的血浆体积 (Vc) 较低，Nyberg 等人最近报道，女性对 0.9% 盐水的反应血浆稀释度高于男性中。这些差异是否是由于月经周期的阶段尚不清楚。

血液成分。正常范围上限的红细胞和血小板计数与延迟分布和重新分布有关。随着时间的推移，总的影响是外周空间更大的扩张，而对中央空间的影响很小。正常范围上部的白细胞计数确实会改变液体动力学。在白血病中发现的极端值尚未得到研究。

术后。从全身麻醉中醒来与动脉压和尿排泄的升高有关。血浆量在 30 分钟内减少 10%。在动力学方面，k12 显著降低，而 k21 和 k10 增加，后者增加了 10 倍，以达到接近有意识状态的正常值。

      林格氏液的利尿反应在4小时后甚至比手术前更高。这种反应不受术中给予的晶体液量的影响，但如果在手术期间也给予羟乙基淀粉，则可能会进一步提高。虽然胶体在手术期间和之后不久会刺激利尿，但一旦胶体被排泄/代谢，术后第一天的尿排泄量可能会降低。

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其他液体

胶体液。白蛋白 5% 和羟乙基淀粉 (Voluven) 将血浆体积扩大到几乎与输注相同的体积。这些胶体没有分布阶段，半衰期约为 2 小时。它们对志愿者有轻微的脱水作用。这些胶体在手术过程中的动力学研究很少，但它们的周转率急剧下降，类似于在晶体液中观察到的这种情况似乎不太可能，因为它们的血管内持续存在主要是由注入的大分子的毛细血管渗漏引起的 。  

葡萄糖溶液。 纯 5% 葡萄糖和 2.5% 葡萄糖加电解质使血浆容积扩张到与乳酸林格氏液相似的程度。但是，由于葡萄糖被人体细胞吸收，这种扩张在输注后消失得更快；这种吸收通过渗透作用携带水。在手术期间，由于胰岛素抵抗，这种摄取发生得更慢，使 2.5% 葡萄糖成为更有效的血浆扩容剂。由于葡萄糖周转率提高，2.5% 葡萄糖作为血浆扩容剂的功效在术后阶段中等   。

高渗溶液。在志愿者中，高渗 (7.5%) 盐水的血浆体积比 0.9% 盐水增加了 4.0 倍。绵羊实验表明，将细胞内液分配到血浆需要大约 15 分钟才能完成，并且消除由钠排泄的有效性。6% 葡聚糖 70 中的高渗 (7.5) 生理盐水可将 0.9% 生理盐水的血浆容积随着时间的推移增加 7.2 倍。

     计算机模拟和动物实验 表明，右旋糖酐高渗盐水的推荐剂量 (4 mL/kg) 太大。产生高血容量，并且几乎所有出血未控制的动物都会发生再出血。在 5 分钟内以 1 mL/kg 获得最佳存活率。

高渗胶体。 输注 20% 白蛋白可将输注容积的三倍复张到血浆中。然而，血浆容积仅增加一倍，因为部分复张的液体经尿排泄。尽管存在争议，但传统观点认为间质是血浆的来源。 复张的非循环液体。最大血浆容量扩张发生在输注结束后 20-30 分钟，在志愿者和接受过大手术的患者中，半衰期非常长（在 6 到 10 小时之间）。

其他情况

相互作用。 如果在羟乙基淀粉 (Voluven) 后输注晶体液，晶体液会迅速外渗，对血浆体积膨胀的影响很小。晶体液的消除非常缓慢，这与羟乙基淀粉使血浆渗透压升高有关。通过毛细管壁泄漏的胶体大分子的水结合特性可能有助于缓慢消除。

推注与连续输注。连续输注的液体输注的效果总是比快速输注的要好。这是分布和消除函数的指数性质的结果，几乎所有生物过程也是如此（图6）。

图 6 以两种不同速率注入醋酸林格氏液后，位于中央（血浆）和外周（间质）液体空间的液体容积。高速率输注外周蓄积更深。基于有意识志愿者的数据的模拟。

脱水。如果用呋塞米使志愿者脱水，或者如果病人有浓缩的尿液作为肾脏液体潴留的证据，那么晶体液的消除速度就会减慢。在老年人中，如果在开始输液前，排泄的尿液是浓缩的（尿渗透压>700 mosmol/kg），那么血浆容积扩张就会大大增加。

休克状态。绵羊脓毒症、猪经尿道切除综合征和人类妊娠中毒症（图 3）在某种意义上是独一无二的，因为它们都以停滞为特征重新分配（低或负 k21）。因此，过滤后的液体很少返回血浆，从而促进外周水肿、低血容量和低心输出量。在脓毒症中，消除率也很低。

糖萼。内皮糖萼层的降解被认为会增加输液的毛细血管渗漏，这可以通过增加的 k12 来表示。这种降解无法通过胆囊炎或阑尾炎手术患者的容积动力学或接受大手术患者的 20% 白蛋白的容积动力学来证明，主要是因为降解产物的血浆浓度升高非常小。

"第三间隙 "损失。15年前，在绵羊身上的两项研究发现了尿液排泄和模型预测的液体消除之间的差异，研究人员将过度的外渗归咎于异氟醚麻醉。在外科病人身上也发现了类似的外渗现象，在异氟醚和丙泊酚麻醉期间。

       群体动力学方法的更大稳定性使得对kb的常规估计成为可能，它描述的是一个一阶而不是零阶过程。kb的值似乎是志愿者中k10的1/5到1/3，而kb在全麻期间达到的值与k10相似，甚至高于k10（表1）。这种流量被认为是与循环血浆不平衡的过滤液。

模型假设

       在间隙模型中，流体的流动受 Vc 和 Vt 中水体积稀释的差异控制。间隙模型中的输出取决于体型。Vc 是一个关键参数，被解释为代表血浆体积。

      在微常数模型中，流动受 Vc 和 Vt 的容积扩张控制。流体分布仅由微常数（k12、k21、k10 和 kb）给出，它们与个体大小与输入液体容积无关并。因此，即使所有关于血浆稀释的数据都乘以一个固定值，计算出的流体分布也是相同的。只有 Vc 会改变，因为该参数用作稀释和体积之间的转换因子。Vc 可能仍被解释为代表血浆体积，只有 Vc 取决于体型。

       两种动力学模型都独立于血容量，并且可以指示远大于循环血容量的流体分布。原因是血红蛋白的变化是由输注水量的分布决定的，而不是由血液中血红蛋白量的分布决定的。但是，该模型对实验期间 Hb 质量的变化很敏感。因此，建议纠正手术失血（如果有）以及采血造成的失血。血浆和红细胞之间的运输时间差异不相关。血管床之间 Hb 含量的变化会影响 Vc，但不会影响流体分布，只要在实验期间变化保持稳定。

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临床意义

1. 这种分布使晶体的急性血浆容积扩大效果比通常认为的要好得多。不利的一面是推注会导致容量扩张的明显峰值，这可能会刺激体液超负荷的激素反应，并在出血未控制的情况下导致再出血。
2. 在麻醉诱导的低血压期间，晶体液是一种特别有效的血浆扩容剂（高达 100%），直到建立新的 Starling 平衡，这可能需要 20-30 分钟。
3. 当晶体液用于对抗出血引起的低血容量时发生的反跳性低血容量应通过逐渐降低输注速度来处理。
4. 全身麻醉期间尿液排泄的严重抑制使尿量无法作为液体超负荷的衡量标准。相反，尿液流速反映了动脉压、儿茶酚胺模式和患者年龄。
5. 手术过程中的缓慢消除严重损害了身体处理液体超负荷的能力，并增强了在这种情况下提供液体时正确时机的重要性。
6. 晶体液的动力学对环境是敏感的。除了上面列出的情况外，晶体液的周转率还受性别、年龄和葡萄糖含量的影响。等渗盐水的半衰期是醋酸和乳酸林格氏的两倍，但血浆容积扩张的差异是有限的（图7A）。
7. 胶体液无分布相，但血管内持续半衰期为 2 至 3 小时；对于 20% 白蛋白，这可能会更长。
8. 晶体液和胶体液之间的效力差异不是一个固定值，而是随时间而变化。差异通常为 1:2，在晶体的分布阶段差异为 1:3（图 7B）。晶体液和等渗胶体的效力在 8-10 小时后没有差异（图 7C）。
9. 等渗葡萄糖溶液具有与电解质晶体液相似的血浆容积扩大作用，但消失得更快。
10. 成人手术期间最广泛推荐的静脉补液方案是输注 3-5 mL/kg/h 的林格氏液。该方案将血浆容积扩大了 150-350 mL，并且必须先推注 300-500 mL，以实现稳定的血浆容积扩张（图 8）。
    

图 7 

A. 男性志愿者在 30 分钟内输注 1 L 等渗盐水（蓝线）和醋酸或乳酸林格氏液（红线）时的血浆体积膨胀。

B. 男性志愿者在 30 分钟内输注 1 L 醋酸林格氏液（蓝线）或胶体液（红线和绿线）时的血浆体积膨胀。

C. 男性志愿者以不同速率（30、180 和 400 分钟）输注 1 L 羟乙基淀粉 (Voluven) 和醋酸林格氏液所产生的血浆体积膨胀比

图 8 在小出血（高达 150 mL）的手术中两种常用的术中液体给药方案中，驻留在中央（血浆）液体空间中的林格氏乳酸/醋酸盐的体积。没有使用血管加压药。显示的是 20 名接受腹腔镜妇科手术的患者（上线）、25 名接受开放式子宫切除术的患者（中线）和 29 名甲状腺手术期间的患者（下线）的基于数据的群体动力学分析。

结论

     容积动力学允许分析体内注入的液体容积的行为。与同位素方法相比，动力学方法提供关于（通常）两个隔室之间流体分布的时间过程的信息。容积动力学主要用于研究志愿者和手术期间的晶体液，而对胶体液的研究较少。容积动力学研究中的几项发现增强了我们对输液对人体的影响和生理学的理解。

来源：Understanding volume kinetics，Robert G. Hahn

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